Tratamiento de cáncer de mama

Consideraciones sobre tratamiento de cáncer de mama.

Transcripción

Consideraciones sobre tratamiento de cáncer de mama. Hola, les habla Mauricio Lema, hemato-oncólogo, y hoy 18 de julio de 2023 voy a hablar sobre tratamiento de cáncer de mama dirigida a estudiantes de medicina de la Universidad CES. Con esta actividad busco que el estudiante tenga una idea general de las diferentes modalidades de tratamiento, las indicaciones más importantes de cada una de ellas, y algunos principios generales que rigen el tratamiento de cáncer de mama. Para poder entender estos conceptos se requiere que el estudiante tenga claridad sobre la clasificación TNM y por etapas, así como aspectos importantes de la patología de cáncer de mama.

Para efectos de la discusión vamos a asumir que las pacientes pueden recibir cualquier tratamiento mencionado. Como estrategia, voy a proponer casos hipotéticos que permitan ilustrar conceptos importantes sobre el manejo.

El primer caso (2) es una mujer postmenopáusica de 60 años con un tumor de 2 cm, con receptores hormonales positivos y HER2 negativo a la que se le realizó una cuadrantectomía con ganglio centinela que dio negativo y consulta para definir los tratamientos que siguen. En mi práctica, este es el escenario más común. Se trata de un T1N0M0, estadio Ia. Como se le realizó cirugía que preserva la mama, se debe adicionar radioterapia complementaria (3). En general, se recomienda radioterapia también cuando hay cualquier compromiso ganglionar regional o en tumores de más de 5 cm de diámetro y T4.

Como la paciente tiene receptores hormonales positivos (4), se recomienda terapia endocrina, también conocida como hormonoterapia, adyuvante que puede ser con tamoxifeno o un inhibidor de aromatasa, o ambos, primero tamoxifeno por unos años, seguido por otros años de inhibidor de aromatasa. Los estudios han demostrado que la terapia endocrina adyuvante disminuye el riesgo de recaída en más o menos 20%. El mecanismo de acción del tamoxifeno es la modulación selectiva de los receptores de estrógeno, en cambio los inhibidores de aromatasa como el anastrozol impiden la conversión de los andrógenos adrenales en estrógeno por la aromatasa, una enzima que está en el tejido adiposo. La duración del tratamiento con terapia endocrina es de al menos 5 años.

La terapia endocrina tiene buena tolerancia gastrointestinal, y los efectos secundarios son similares a los de los síntomas climatéricos como oleadas de calor. El tamoxifeno se asocia a incremento de peso, y en una minoría de pacientes se asocia a proliferación del endometrio y diátesis trombóticas. Los inhibidores de aromatasa se asocian a ostepenia, dislipidemia y dolores osteoarticulares. Existen algunos estudios que muestran beneficio con tratamiento de mayor duración, pero no todas las pacientes aceptan continuar con tratamientos largos.

Para terminar de diseñar el tratamiento (5), se debe establecer si la paciente se beneficia o no de quimioterapia adyuvante. La quimioterapia es la administración de medicamento que tiene la capacidad de matar células tumorales. La quimioterapia disminuye el riesgo de recaída en algo menos de 20%. Los diferentes esquemas de quimioterapia adyuvante que benefician a pacientes con cáncer de mama como esta paciente se administran por vía venosa en ciclos repetitivos que varían según el tipo de esquema. La quimioterapia tiene efectos secundarios indeseables que incluyen alopecia, mielosupresión, astenia y neuropatía periférica. Algunas drogas de quimioterapia como las antraciclinas que incluyen la doxorrubicina se asocian a riesgo de cardiomiopatía y leucemias secundarias. Como los efectos secundarios son sustanciales, se ha hecho un esfuerzo para individualizar su indicación. Como guía general, se considera que la quimioterapia adyuvante está indicada cuando el riesgo de recaída a 10 años supera el 10%. Basados en ese criterio, no se recomienda en tumores con receptores hormonales positivos y HER2 negativo de menos de 5 mm sin compromiso ganglionar. Tampoco se recomienda en tumores de 6-10 mm grado 1, bien diferenciados. Para tumores de más de 5 mm grado 2 o 3, o con tumores de más de 1 cm, de cualquier grado con ganglios negativos se recomienda la realización de una prueba genómica de recurrencia de 21 genes, conocida como OncoTypeDx (6).

En el OncoType se toma el tejido tumoral y se le realiza una cuantificación de la expresión de 21 genes por reacción en cadena de polimerasa y es una prueba que está validada en cánceres con receptores hormonales positivos / HER2 negativo sin compromiso ganglionar que están dispuestas a realizarse quimioterapia si el resultado así lo indica. Dependiendo del perfil de expresión de esos genes, se establece un puntaje conocido como RS que va de 0 a 100 y que indica el riesgo de recaída.  A más alto el número, mayor el riesgo. Un estudio grande demostró que las pacientes con RS de bajo riesgo tratadas con terapia endocrina sin quimioterapia tienen desenlaces iguales a las pacientes que reciben quimioterapia seguida por terapia endocrina. Por ello, si el RS es bajo riesgo, se puede omitir quimioterapia en estadio I. El punto de corte de bajo riesgo varía en mujeres premenopáusicas y postmenopáusicas. En el caso en discusión, una paciente de 60 años, el punto de corte de RS es 25. Cualquier puntaje por encima de 25, se considera alto riesgo, y se recomienda la administración de quimioterapia. Con OncoType aproximadamente el 80% de los RS son de bajo riesgo, que permite omitir quimioterapia adyuvante a esas pacientes.

En la primera cita con oncología se deben discutir todos estos aspectos, y si no se le ha ordenado el OncoType, se puede ordenar y que vaya recibiendo la radioterapia adyuvante mientras llega el resultado. La quimioterapia puede ser administrada antes o después de la radioterapia en este escenario.

Continuemos con el caso. Recapitulando (7), se trata de una mujer con cáncer de mama hormonosensible, así llaman algunos a la combinación de receptores hormonales positivos y HER2 negativo, estadio I que ya se realizó radioterapia, y el resultado del OncoType fue un RS de 8. Como el RS está por debajo del punto de corte de 25, se recomienda omitir quimioterapia y proceder con inhibidor de aromatasa, anastrozol por 5 años. Cuando se hace tratamiento con inhibidor de aromatasa se recomienda también la administración de ácido zoledrónico, un bisfosfonato, cada 6 meses por tres años, porque ha demostrado mejorar la supervivencia.

El escenario que se muestra en el caso es el ideal, cuando se tiene acceso a pruebas genómicas de recurrencia. Ese escenario no refleja la realidad de todas las pacientes con cáncer de mama en Colombia. Se sale del ámbito de este ejercicio discutir sobre qué hacer cuando no se dispone de las herramientas ideales.

El OncoType se puede usar también en mujeres postmenopáusicas con compromiso ganglionar de hasta 3 ganglios axilares, o N1, otro grupo común en las que se puede omitir quimioterapia si el RS es bajo.

 

 

¿Qué hubiera pasado si la paciente en vez de ser posmenopáusica, fuera una mujer de 40 años (9)? Es decir, una paciente con estadio I, tratada con cirugía preservadora de mama, receptores de estrógeno positivo y HER2 negativo con RS de 8. En mujeres premenopáusicas el umbral para recomendar quimioterapia es más bajo, pero un RS de 8 se sigue considerando bajo riesgo. El plan de manejo general es el mismo: radioterapia y terapia endocrina. La terapia endocrina en este caso sería con tamoxifeno que es un inhibidor directo de estrógeno en la mama porque los inhibidores de aromatasa no son eficaces cuando hay ovarios funcionales.

Vimos que el OncoType se puede administrar también a mujeres postmenopáusicas con compromiso ganglionar limitado, N1. Tal no es la situación en mujeres premenopáusicas N1, pues se encontró beneficio de quimioterapia adyuvante en mujeres con RS de bajo riesgo. Por eso no se indica la prueba genómica de recurrencia, y se recomienda quimioterapia adyuvante.

Siguiendo con el ejercicio mental, ¿cuál es la recomendación si el RS es 30, en la mujer paciente de 40 años (10)? Como el riesgo genómico es alto, se recomienda la administración de quimioterapia adyuvante (11). Para tal efecto se puede considerar tratamiento con esquemas basados en antraciclinas como doxorrubicina más ciclofosfamida, seguida por taxanos con paclitaxel. También se puede considerar tratamiento con taxanos sin antraciclinas como docetaxel más ciclofosfamida. La quimioterapia, como ya se mencionó, puede ser administrada antes o después de la radioterapia, y se procedería a la terapia endocrina después de terminar la quimioterapia y la radioterapia. Creo importante mencionar que el bloqueo ovárico junto con terapia antiestrogénica es una opción que se recomienda en pacientes premenopáusicas de alto riesgo que persisten con ovario funcional al terminar la quimioterapia adyuvante. Pero ya estamos entrando en precisiones demasiado profundas. Basta con decir que si el riesgo es alto, se administra quimioterapia y se escala también la terapia endocrina para minimizar el riesgo de recidiva.

Ahora, supongamos que la paciente tiene un seno pequeño (13) y el cirujano considera que si el tumor baja de tamaño se le puede hacer una cirugía preservadora de la mama (14). En este escenario, se recomienda la administración de quimioterapia antes de cirugía (15). Para este escenario casi siempre se recomienda la administración de antraciclinas y taxanos, seguido por cirugía. Si hay preservación de la mama, se continuaría con radioterapia, y luego terapia endocrina. En este escenario no está indicada la prueba genómica de recurrencia porque la quimioterapia se le indicó a la paciente por una razón adicional a su impacto en la recaída que fue la búsqueda de la preservación de la mama.

Esta misma secuencia, quimioterapia neoadyuvante, seguida por cirugía, radioterapia y terapia endocrina se recomienda para pacientes con tumores localmente avanzados. En estos casos, la radioterapia está indicada por presencia de ganglios o por T3/T4, independientemente de si se realizó o no cirugía preservadora de la mama.

Luego de examinar estos casos hipotéticos, se puede concluir que el tratamiento de cáncer temprano hormonosensible incluye cirugía, y terapia endocrina. La cirugía puede ser mastectomía o cuadrantectomía, según diferentes consideraciones del mastólogo y la paciente. Se recomienda la exploración de la axila con ganglio centinela. Si el ganglio centinela es negativo, o con compromiso limitado, se puede también omitir la disección ganglionar axilar que se traduce en un menor riesgo de linfedema. Se recomienda radioterapia para pacientes en las que se preserva la mama, tumores de más de 5 cm, compromiso de piel o parrilla costal o cuando hay compromiso ganglionar regional. La decisión de quimioterapia adyuvante depende del riesgo, como ya se observó. Se indica prueba genómica de recurrencia de 21 genes para T1/2 N0 en mujeres premenopáusicas y postmenopáusicas, y T1/2 N1 en mujeres postmenopáusicas con cáncer hormonosensible. Si el riesgo genómico es bajo, se puede omitir quimioterapia. Se puede omitir la prueba genómica de recurrencia y quimioterapia adyuvante en tumores menores de 5 mm, o en tumores de 6-10 milímetros grado 1. También se puede administrar quimioterapia, esta vez neoadyuvante – antes de la cirugía – para mejorar la probabilidad de realizar una cirugía preservadores de la mama. Sobre la terapia endocrina también existe variedad, tamoxifeno, inhibidores de aromatasa, bloqueo ovárico más agente antiestrógeno en mujeres premenopáusicas con alto riesgo, adición de ácido zoledrónico, etc. Todas estas consideraciones deben ser sopesadas y discutidas con la paciente para individualizar la decisión.

Cuando la enfermedad es localmente avanzada, se recomienda el manejo con todas las estrategias como enfermedad de alto riesgo con cirugía, quimioterapia, radioterapia y terapia endocrina. La secuencia puede variar, pero siempre la radioterapia es después de la cirugía, y la terapia endocrina es después de todas las otras. Sobre si realizar cirugía primero, o quimioterapia primero, se individualiza según el tipo de cirugía y los objetivos del tratamiento. Lo que la ciencia dice es que no hay diferencias en la supervivencia entre las dos estrategias.

Supongamos que la paciente es postmenopáusica y con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, HER2 negativo y con metástasis a distancia. La intención de tratamiento es paliativo. El tratamiento recomendado actualmente para la mayoría de las pacientes es la combinación de inhibidor de aromatasa más un inhibidor de kinasa dependiente de Ciclina 4/6, también conocidos como inhibidor de “ciclinas”, aunque en realidad no inhiben las ciclinas, sino las kinasas. Pero esa puntualización no vuela para los oncólogos. Las siguen llamando inhibidores de ciclinas. Hay tres inhibidores de ciclinas en el mercado: palbociclib, ribociclib y abemaciclib. Son medicamentos orales que tienen la capacidad de controlar la enfermedad por largo tiempo sin curarla. Cuando hay metástasis óseas, también se recomienda el uso de bisfosfonatos. Ocasionalmente se presenta la paciente con enfermedad muy voluminosa con daño de órgano vital inminente, lo que se llama “crisis visceral”. Solo en estos casos se recomienda iniciar tratamiento con quimioterapia, usualmente con taxano monoagente.

La oncología es una ciencia viva. Un ejemplo de ello es la evidencia que va surgiendo sobre la administración de inhibidores de ciclinas en enfermedad no metastásica de alto riesgo. Ya se reportaron al menos dos estudios positivos en este espacio cuando se administran por 2-3 años junto la terapia endocrina adyuvante. Estos resultados son tan recientes que la autoridad regulatoria del país aún no los ha aprobado.

Pasemos ahora al escenario de HER2 positivo, que se observa en aproximadamente 15-20% de los cánceres de mama. Muchos de los conceptos que acabamos de ver para receptores hormonales positivos / HER2 negativos, aplican también para cáncer HER2 positivo. Por ejemplo, las consideraciones sobre cirugía y radioterapia son idénticas. De igual forma, se recomienda terapia endocrina en pacientes que tienen sobreexpresión de HER2 y también tienen receptores hormonales positivos. Tal vez el avance más grande en el siglo 21 es la incorporación de terapia anti HER2 en el manejo de cáncer de mama. Antes del advenimiento de trastuzumab, el primer agente anti HER2 en el mercado, los cánceres de mama HER2 positivo tenían un pronóstico muy malo con alta probabilidad de recaída y muerte. Con la incorporación de terapia anti HER2, se cambió dramáticamente este concepto, y pasó a ser un tumor de buen pronóstico. En general, para tumores pequeños de menos de 3 cm, sin compromiso ganglionar, se puede realizar cirugía, y posteriormente administrar un curso de 3 meses de quimioterapia con paclitaxel simultáneamente con un curso de 1 año de trastuzumab. Lo que significa que la paciente va a recibir los 9 meses finales de su tratamiento con trastuzumab sin paclitaxel. Si hay necesidad de radioterapia, o terapia endocrina, éstas se pueden administrar simultáneamente con el trastuzumab. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal bien tolerado y la toxicidad más importante es cardiotoxicidad que casi siempre es reversible.

Para tumores de más de 3 cm, o con compromiso ganglionar, se recomienda la combinación de 3 meses de quimioterapia – también basada en taxanos – más un doble bloqueo anti HER2 con trastuzumab y con pertuzumab. El pertuzumab es otro anticuerpo monoclonal humanizado anti HER2 que reconoce un dominio diferente del HER2. Posteriormente, se realiza cirugía. Si hay respuesta patológica completa, es decir desaparece la neoplasia en la patología, se continúa con trastuzumab más pertuzumab hasta completar un año de tratamiento (otros 14 ciclos cada 3 semanas). También se puede combinar radioterapia y terapia endocrina con el doble bloqueo anti HER2. Si la respuesta patológica no es completa, se recomienda utilizar un conjugado anticuerpo droga conocido como trastuzumab emtansina. Estos combinados anticuerpo droga o ADC como se conocen por sus siglas en inglés son maravillas de la tecnología biomédica. El trastuzumab emtansina también conocido como T-DM1 es una molécula de trastuzumab al que se le pegan varias moléculas de un veneno de microtúbulos por una cadena unidora o “linker”. El T-DM1 es internalizado junto con el HER2 en la célula tumoral, y en los lisosomas, el pH ácido rompe la cadena unidora, liberando la emtansina que hace su efecto citotóxico envenenando la célula tumoral. Una estrategia similar al caballo de Troya.

El doble bloqueo anti HER2 también es eficaz para el tratamiento paliativo, junto con quimioterapia por 4-6 meses basada en taxano, también se recomienda para el manejo inicial en fase metastásica. Con esta estrategia se recomienda continuar con el bloqueo trastuzumab más pertuzumab hasta progresión o toxicidad inaceptable. La toxicidad de la combinación de trastuzumab y pertuzumab es menor, con algo de diarrea como la más notoria.

Ya para terminar, vamos a considerar el tratamiento de cáncer de mama triple negativo en el que los receptores de estrógeno, progesterona y HER2 son negativos. Se agrupan en este grupo varios tipos de tumores que tienen en común NO exhibir estos marcadores. Como agregado, el cáncer triple negativo es el 15% de los cánceres de mama. Al igual que el HER2, el triple negativo contiene enfermedad agresiva con alta probabilidad de recaída tumoral y muerte. Como no tiene receptores hormonales, no se beneficia de terapia endocrina; y como no tiene sobre-expresión de HER2, tampoco se beneficia de terapia anti HER2. Aunque este concepto se ha ido modificando en el tiempo, pero ese tema está fuera del ámbito de este episodio. Como sucede con los otros tipos de tumor, el cáncer de mama triple negativo se trata con las mismas consideraciones para cirugía y radioterapia. Cuando el tumor es pequeño, de menos de 2 cm, sin compromiso ganglionar, se recomienda realizar cirugía seguida por quimioterapia por 3-6 meses. Algunos usan antraciclinas seguida por taxano, otros, taxanos. Para tumores de más de 2 cm o con compromiso ganglionar, se recomienda quimioterapia neoadyuvante con antraciclinas, taxanos, carboplatino (un agente que no se usa en otros tipos de cáncer de mama) y pembrolizumab. El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal que es un inhibidor del punto de control inmunológico PD1. La inhibición de la sinapsis PD1 en el linfocito T citotóxico y su ligando PD-L1 en el tumor o tejido peritumoral, con el pembrolizumab ayuda a que el linfocito T reconozca a la célula tumoral como anormal y la destruya. La inmunoterapia en cáncer de mama tiene menos espacio que en otras enfermedades, uno de ellos es en el tratamiento neoadyuvante de enfermedad triple negativo. Al igual que con HER2, si se obtiene respuesta patológica completa, se puede continuar con pembrolizumab hasta completar 1 año de tratamiento. No está claro qué hacer cuando no se obtiene respuesta patológica completa, situación que ocurre en el 40%. Algunos continúan con pembrolizumab, otros lo suspenden y usan capecitabina, una quimioterapia oral. Otros, consideran el uso de inhibidores de la PARP1 cuando hay mutación de línea germinal de BRCA1/2, tema que da para otra discusión.

En enfermedad metastásica, el cáncer de mama triple negativo tiene un pronóstico muy grave, con supervivencias medianas de unos 18 meses. El tratamiento se basa en quimioterapia, usualmente taxano monoagente, con la adición de pembrolizumab si hay razonable expresión de PD-L1 en tejido tumoral y células mononucleares peritumorales. Con ello, se aumenta la supervivencia mediana a aproximadamente 2 años. La toxicidad de pembrolizumab es distinta a otros agentes antineoplásicos porque puede causar inflamación de órganos, o “itis”. El hipo- o hipertiroidismo, dermatitis, colitis, hepatitis, hipofisitis, pneumonitis, son complicaciones que se observan con estos agentes. La mielosupresión característica de la quimioterapia citotóxica no es común.

Ok, veamos que hemos aprendido en esta lección sobre el tratamiento de cáncer de mama. 1. Riesgo, riesgo, riesgo... En cada caso se identifica el riesgo. El riesgo de recurrencia local, y el riesgo de recurrencia a distancia. El estadio, el subtipo de cáncer de mama y el tipo de cirugía informan sobre el riesgo. El compromiso ganglionar, discriminantes T3 y T4, así como cirugía preservadora de mama son indicadores de riesgo de recidiva local, y por ello se recomienda la consolidación con radioterapia como parte de tratamiento locorregional. Para recurrencia a distancia, los determinantes más importantes incluyen compromiso ganglionar y la variedad triple negativo. 2. Quimio, quimio, quimio... La decisión de recomendar quimioterapia citotóxica adyuvante o neoadyuvante es importante por las toxicidades a corto y largo plazo asociadas a esta modalidad de tratamiento. En general, se recomienda como pilar de tratamiento en cáncer triple negativo, como acompañante obligada, hasta ahora, de terapia anti HER2 inicial, y en cáncer hormonosensible de alto riesgo definido como T3, T4, N2, N3 o estadio temprano con riesgo genómico alto. También se indica quimioterapia neoadyuvante para mejorar la probabilidad de lograr preservación de la mama. 3. Según la variedad de tumor, se identifican dianas terapéuticas específicas que se convierten en pilares de tratamiento. Cuando los receptores hormonales son positivos, se recomienda terapia endocrina a la que se le agrega inhibidores de kinasas dependientes de ciclinas 4 y 6 en enfermedad metastásica o de alto riesgo. Para HER2 amplificado tumores de hasta 3 cm sin compromiso ganglionar se recomienda terapia adyuvante con trastuzumab junto con un curso corto de quimioterapia. Para enfermedad más avanzada y en enfermedad metastásica se recomienda doble bloqueo anti HER2 con trastuzumab y pertuzumab, junto con un curso corto de quimioterapia. En cáncer triple negativo no hay beneficio con terapia endocrina ni con terapia anti HER2. La quimioterapia es la herramienta fundamental, y suele incluir antraciclinas y taxanos. En algunas situaciones específicas, también se usan otros agentes como carboplatino y capecitabina. En triple negativo con tumores de más de 2 cm o con compromiso ganglionar se recomienda inmunoterapia neoadyuvante con pembrolizumab junto con la quimioterapia, seguido por pembrolizumab adyuvante. La combinación de quimioterapia con taxano más pembrolizumab muestra una modesta mejoría en la supervivencia en enfermedad metastásica que expresa PD-L1 en las células tumorales y las células mononucleares que infiltran el tumor. Para pacientes con mutaciones patogénicas de línea germinal de BRCA con enfermedad no metastásica de alto riesgo y metastásica se ha observado beneficio de terapia con olaparib, un inhibidor de la PARP1. 4. Secuencia. El orden de las modalidades es importante para el diseño del tratamiento. Para enfermedad localmente avanzada se recomienda la administración de quimioterapia ANTES de la cirugía, seguido por cirugía y radioterapia. Para cáncer con receptores hormonal positivo HER2 negativo etapa I y IIa se puede considerar quimioterapia adyuvante si alto riesgo genómico, por ello se recomienda realizar cirugía primero para realizar la prueba genómica en el espécimen de patología, a menos que la preservación de la mama sea un objetivo difícil de lograr sin reducción del tumor, como ya se mencionó. En HER2 y triple negativo, se prefiere terapia neoadyuvante en tumores de más de 2 cm o con ganglios comprometidos. Una vez operada, la quimioterapia o radioterapia adyuvante pueden ser administradas en cualquier orden. Primero quimio y después radio, o viceversa. Siempre se recomienda que el último tratamiento de la secuencia sea terapia endocrina con o sin inhibidores de cdk4/6, u olaparib si aplica. 5. Al igual que en el resto de la oncología, el tratamiento sistémico de cáncer de mama es un ejercicio que busca individualizar el tratamiento a las necesidades de cada paciente y los lineamientos especificados en este episodio son guías generales. Con esto, me despido. Mil gracias por su atención.

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Crédito música:

Teardrop - cover por Aurora de la canción de Massive Attack

Cuadros de una exposición de Modesto Mussorgsky

Pyramid song - Radiohead

Erbarme dich, mein Gott - compuesta por JS Bach