Sobre inhibidores de kinasas dependientes de ciclinas 4 y 6 en cáncer de mama

Documento de apoyo en .pdf para el episodio: https://bit.ly/3Dv3vrl

 

Transcripción

Sobre la manipulación de las kinasas dependientes de ciclina en cáncer de mama. Hola, les habla Mauricio Lema, hemato-oncólogo, y a continuación se dará una corta explicación sobre los inhibidores de kinasa dependientes de ciclinas 4 y 6 en cáncer de mama en el marco del curso de oncología para estudiantes de medicina de la Universidad CES, segundo semestre 2023. Busco que el estudiante entienda el mecanismo de acción de estos medicamentos, y tenga un concepto sobre los escenarios donde se usan en cáncer de mama.

 

Primero, ciencia básica. En las células normales los factores de crecimiento inducen la transcripción de ciclinas D que requieren para su acción de la unión con las kinasas de ciclinas 4 y 6. El complejo ciclina D/cdk4/6 como se llama a esta unión tiene la capacidad de fosforilar parcialmente la proteína retinoblastoma (diapositiva 1). Al fosforilar retinoblastoma, se libera el factor de transcripción E2F que, a su vez que se encarga de dar una señal proliferativa (diapositiva 2). Entre ellas, el E2F estimula la transcripción de ciclina E, que se liga a su kinasa, la cdk2. Esta ciclina E/cdk2 se encarga de hiperfosforilar retinoblastoma creando un círculo proliferativo.

 

La activación del gen de Ciclina D o CCND1 como se le conoce, se reconoce con la translocación 11:14 que se observa en linfoma del manto en donde el gen de Ciclina D se yuxtapone al gen de cadena pesada de inmunoglobulina que está activado en los linfocitos B, fenómeno que se considera importante en la patogénesis de esta enfermedad (diapositiva 3). Otro ejemplo de activación de la Ciclina D en oncología se aprecia con la mutación inactivante de p16 INK, un inhibidor natural de la cdk4. La mutación del gen CDKN2A que codifica la p16-INK se asocia a desarrollo de tumores como melanoma y cáncer de páncreas. Más común es la sobreexpresión de ciclina D1 en cáncer de mama y otros. Lo que hace este proceso interesante desde el punto de vista práctico es su susceptibilidad de manipulación farmacológica.

 

Segundo, las drogas. Ya desde hace algunos años, se han desarrollado agentes que inhiben las kinasas dependiente de Ciclina 4 y 6. En el mercado existen 3, palbociclib, ribociclib y abemaciclib (diapositiva 4). Cuando se diseñaron se observó que las líneas celulares de cáncer de mama con receptores hormonales positivos eran particularmente susceptibles al efecto antiproliferativo de estos agentes (diapositiva 5). El mecanismo de acción se basa en la inhibición de la fosforilación de retinoblastoma por las kinasas (diapositiva 6). El retinoblastoma hipofosforilado no va a liberar el factor de transcripción, y no se estimulará la proliferación celular (diapositiva 7). La inhibición de las cdk4 y 6 por cualquier mecanismo van a causar senescencia celular que ocurre cuando la célula sale del ciclo celular aún en presencia de señales mitogénicas. El proceso de senescencia celular cuando se convierte en crónico se asocia a cascada de eventos con liberación de citokinas inflamatorias que termina causando muerte celular.

 

Tercero, resultados clínicos. Los tres medicamentos, el palbociclib, ribociclib y abemaciclib desarrollaron plataformas de investigación con varios estudios fase II y fase III junto con terapia endocrina en segunda línea y en primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico. Los resultados mostraron que la adición de inhibidores de cdk4/6 mejoraba la supervivencia libre de progresión en un 50% (diapositiva 8). Con esto se convirtieron en estándar de tratamiento en el mundo para cáncer de mama metastásico hormonosensible en primera o segunda línea, asociados a terapia endocrina. En el campo de la oncología existe un acalorado debate sobre si uno, palbociclib, es inferior a los otros. Porque ninguno de sus estudios ha demostrado incremento en la supervivencia global, en tanto que estudios con ribociclib han sido positivos y los con abemaciclib parecen que lo van a ser. Este es un tema que trasciende el ámbito de este episodio. Basta con decir que los 3 tienen aprobación regulatoria en Colombia para enfermedad metastásica en cáncer de mama hormonosensible.  Tanto el palbociclib como ribociclib se administran por 3 semanas consecutivas y se descansa una para recuperarse de la mielosupresión. El abemaciclib se administra en forma continua, sin interrupción. Las toxicidades de estos agentes son manejables (diapositiva 9), con mielosupresión como la más importante para palbociclib y ribociclib, y diarrea para abemaciclib. La astenia también puede ser un efecto secundario. Sin embargo, la mayoría de las pacientes pueden tolerar el tratamiento.

 

Como es lógico, el siguiente paso es el uso de inhibidores de cdk4/6 en enfermedad no metastásica. Ya se reportaron los resultados de dos estudios positivos en pacientes con cáncer de mama hormonosensible de alto riesgo tratados por 2-3 años con abemaciclib o ribociclib junto con terapia endocrina adyuvante. Su uso en esta indicación todavía no está aprobado en Colombia.

 

Para resumir: la activación de la vía Ciclina D / cdk4/6 es una importante diana terapéutica en cáncer de mama hormonosensible en entorno metastásico y en adyuvancia en enfermedad de alto riesgo. Los inhibidores de kinasas dependientes de ciclinas 4/6 son ejemplos de cómo la comprensión de mecanismos moleculares se traduce en beneficios palpables para pacientes con cáncer. En este caso, cáncer de mama. Para una lectura profunda sobre el tema, recomiendo la revisión de Fassl en Science de 2022 citada en las notas al programa.

 

Con esto me despido. Mil gracias por su atención.

 

Referencia

Fassl A, Geng Y, Sicinski P. CDK4 and CDK6 kinases: From basic science to cancer therapy. Science. 2022 Jan 14;375(6577):eabc1495. doi: 10.1126/science.abc1495. Epub 2022 Jan 14. PMID: 35025636; PMCID: PMC9048628.