Sobre defectos de reparación de desajustes de ADN e inestabilidad microsatelital en cáncer

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Transcripción

Sobre defectos en la reparación de ajustes de ADN en cáncer. Hola, les habla Mauricio Lema, hemato-oncólogo, y a continuación se dará una corta explicación sobre defectos en la reparación de ajustes de ADN e inestabilidad microsatelital en cáncer en el marco del curso de oncología para estudiantes de medicina de la Universidad CES, segundo semestre 2023. Busco que el estudiante entienda las implicaciones en cáncer de los defectos de reparación de ajustes de ADN, su relación con cáncer hereditario, y algunas implicaciones terapéuticas.

 

Durante la fase S del ciclo celular la ADN polimerasa replica el genoma. Es decir, de una copia de cada cromosoma, se elabora otra. La ADN polimerasa es bastante precisa, pero puede cometer errores. Uno muy frecuente es la inclusión de la base nitrogenada incorrecta en la cadena naciente. A todos nos enseñaron que la Adenina está al frente de Timina, y la Guanina al frente de Citosina. Cuando hay desajuste puede suceder que la Timina quede al frente de una Citosina (diapositiva). Ese error debe ser reparado o se generan proteínas anormales cuando se hace transcripción y traducción. Los mecanismos de reparación de desajustes pivotean sobre varias moléculas como la exonucleasa 1, el antígeno nuclear de células en proliferación o PCNA, la ADN polimerasa delta, la ADN ligasa que a su vez se apoyan en las proteínas MSH2, MSH6, PMS2 y MLH1. La descripción detallada de la forma como se realiza la reparación de desajustes trasciende el ámbito de este episodio. Basta con decir que las proteínas MSH2 y MSH6 forman un heterodímero que reconoce el desajuste, y la PMS2 y MLH1 forman otro heterodímero que guía la reparación del daño. Los defectos de reparación de desajustes de ADN se observan cuando falta alguna de estas cuatro: MSH2, MSH6, PMS2 y MLH1.

 

Cuando hay defectos en la reparación de desajustes se denomina MMR-deficiente por “mismatch repair deficiency” como se le conoce en inglés. Este mismo sistema se utiliza para reparar inserciones cortas de ADN que suceden con frecuencia en los llamados microsatélites. Los microsatélites son fragmentos cortos repetitivos que están distribuidos por todo el genoma humano, y son característicos de cada persona. Si bien, son característicos para cada persona, lo normal es que permanezcan de la misma longitud a través de la vida. Cuando hay MMR-deficiente, el sistema de reparación no es capaz de reparar la inserción secuencias cortas dando origen a microsatélites más grandes. Ese fenómeno, se denomina inestabilidad microsatelital y se puede estudiar con pruebas moleculares. Por ello, en la mente de la mayoría un estado MMR-deficiente se caracteriza por MSI como se le conoce por sus siglas en inglés. Aunque hay algo de imprecisión en volverlos sinónimos, para efectos de esta explicación es un modelo que funciona.

 

Como lo mencionamos arriba, la acumulación de mutaciones en el genoma va a dar origen al concepto de inestabilidad genómica que es una de las características del cáncer. Lo que sucede es que la acumulación de mutaciones puede afectar genes importantes que terminan dando origen al cáncer. Por lo tanto, los pacientes con MMR-deficiente característicamente exhiben un patrón hipermutado, con una alta carga mutacional tumoral o TMB, por sus siglas en inglés. El TMB también puede ser medido por pruebas genómicas y se expresa en número de mutaciones por megabase de ADN.

 

Otra implicación de la gran cantidad de mutaciones que se acumulan en el ADN es que las proteínas que se derivan de estas mutaciones son anormales y estos NEOANTÍGENOS como se los denominan pueden ser identificadas como tales por el sistema inmunológico. En general, los tumores que tienen MSI-alta y MMR-deficiente logran sobrevivir porque son capaces de evadir la respuesta inmune activando diferentes puntos de control inmunológicos o ICI como se le conoce en inglés. Los más estudiados son los sistemas PD1-PDL1 y CTLA4-CD80/86, que son capaces de inhibir la respuesta inmune antitumoral por parte de los linfocitos citotóxicos. Sin embargo, cuando se utilizan medicamentos que inhiben los puntos de control inmunológico como los inhibidores de PD1, PD-L1 o CTLA4 se logran obtener respuestas antitumorales poco menos que espectaculares.

 

La deficiencia hereditaria de los genes MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 son característicos del síndrome de Lynch que es un trastorno autosómico dominante con alto riesgo de desarrollo de gran cantidad de neoplasias malignas, particularmente cáncer de endometrio, cáncer de colon, cáncer de ovario y otros tumores gastrointestinales. Las mujeres portadoras de mutaciones de estos genes tienen un riesgo de sufrir cáncer de endometrio durante la vida que se estima en 60%, y un riesgo de 40-60% de sufrir cáncer de colon. Al síndrome de cáncer de colon hereditario asociado a Lynch se le llama cáncer de colon hereditario no polipósico, no porque no se origina en pólipo, que sí lo hace, sino para diferenciarlo del otro síndrome frecuente de cáncer de colon familiar que es asociado a la poliposis familiar adenomatosa que se caracterizar por cientos de pólipos en los individuos portadores del gen anormal.

 

Existe también una variedad esporádica de cáncer de colon con MSI-alta y deficiencia de MMR. Esta se caracteriza por la pérdida de expresión de MLH1, pero no tiene anormalidad genética en este gen. La pérdida de expresión de MLH1 se origina por silenciamiento epigenético del promotor del gen por su metilación. Por eso, cuando se observa pérdida de expresión de MSH2, MSH6 o PMS2 se puede orientar la investigación de la mutación a estos genes en forma específica. En caso de MLH1 puede haber un origen genético, hereditario, o epigenético, esporádico. Los estudios genómicos de los tumores con silenciamiento MLH1 tienen algunas características distintivas que pueden ser de utilidad, pero que trascienden el ámbito de este episodio. Como agregado, el 15% de los pacientes con cáncer de colon tienen MMR deficiente o MSI alto, y una de las implicaciones prácticas que se derivan de todo este paradigma es que existen estudios que demuestran que para estos pacientes con enfermedad metastásica el tratamiento con pembrolizumab, un anti PD1, es mejor que quimioterapia. Y el pembrolizumab tiene aprobación regulatoria para esta indicación en Colombia. En otras partes del mundo, los tumores metastásicos, independientes del sitio primario, que tengan MSI alto o MMR deficiente pueden recibir pembrolizumab cuando las alternativas iniciales de tratamiento han fracasado. Ese tipo de aprobación, tumoro agnóstica, no basada en la histología tumoral sino en su biología es un ejemplo de cómo la comprensión de mecanismos moleculares puede dar origen a soluciones transversales.

 

Recapitulando, en este episodio hemos visto que los defectos en la reparación de desajustes de ADN o MMR-deficientes son característicos de la pérdida de actividad de las proteínas MLH1, MSH2, MSH6, o PMS2. Estos se caracterizan por anormalidades en los microsatélites conocida como inestabilidad microsatelital alta. La presencia de MMR-deficiente se asocia a un estado hipermutado con alta carga mutacional, formación de neoantígenos, y una ya documentada susceptibilidad a tratamiento eficaz con inhibidores de punto de control inmunológico anti PD1 o anti PD-L1. La presencia de MMR-deficiente es relativamente frecuente en cáncer de colon y recto, cáncer de endometrio; y lo es menos en otros tumores. Sin embargo, considerando las implicaciones de su presencia, se ha convertido en una característica que se busca en enfermedad metastásica. Cuando se encuentra, se abre una posibilidad terapéutica especial para estos pacientes con la inmunoterapia.

 

Si el tema le interesa, sugiero lectura del artículo de Le en Science 2017 citado en las notas al programa. Con esto me despido, mil gracias por su atención.

 

Lectura recomendada

Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, Lu S, Kemberling H, Wilt C, Luber BS, Wong F, Azad NS, Rucki AA, Laheru D, Donehower R, Zaheer A, Fisher GA, Crocenzi TS, Lee JJ, Greten TF, Duffy AG, Ciombor KK, Eyring AD, Lam BH, Joe A, Kang SP, Holdhoff M, Danilova L, Cope L, Meyer C, Zhou S, Goldberg RM, Armstrong DK, Bever KM, Fader AN, Taube J, Housseau F, Spetzler D, Xiao N, Pardoll DM, Papadopoulos N, Kinzler KW, Eshleman JR, Vogelstein B, Anders RA, Diaz LA Jr. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017 Jul 28;357(6349):409-413.